Neues Forschungsprojekt: GCase als Schlüssel gegen Parkinson entdeckt!

Erlangen, Deutschland - Ein Forschungsteam der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) und des Universitätsklinikums Erlangen (UKER) hat wichtige Fortschritte bei der Untersuchung von Risikofaktoren für Parkinson und die Gaucher-Krankheit erzielt. Diese Erkenntnisse könnten erhebliche Auswirkungen auf die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze haben. In Deutschland sind derzeit rund 400.000 Menschen an Parkinson erkrankt, und die Zahl der Betroffenen nimmt weiter zu. Ein herausragender Risikofaktor für die Entstehung der Parkinson-Krankheit ist die Struktur des Enzyms GCase, das in Verbindung mit dem Transportprotein LIMP-2 steht, wie FAU berichtet.

Die Studie zeigt, dass Mutationen im Enzym β-Glucocerebrosidase (GCase) das Risiko, an Parkinson zu erkranken, um das zwanzigfache erhöhen. Diese Mutationen sind zudem die Ursache für die Gaucher-Krankheit, eine lysosomale Speichererkrankung. GCase spielt eine entscheidende Rolle beim Abbau bestimmter Lipide im Körper. Eine Fehlfunktion oder das Fehlen von GCase führt zur Ansammlung von zellschädigenden Substraten und Proteinaggregaten, insbesondere in Nervenzellen. Die Aktivierung und Erhaltung der enzymatischen Aktivität von GCase ist zukunftsweisend für die Erforschung neuer Therapieoptionen.

Zusammenhang zwischen GCase und α-Synuclein

Die Interaktion zwischen GCase und dem Protein α-Synuclein, das mit der Parkinson-Krankheit assoziiert ist, stellt einen weiteren wichtigen Forschungsbereich dar. Jüngste Studien belegen einen epidemiologischen Zusammenhang zwischen Parkinson und der Gaucher-Krankheit. α-Synuclein ist das erste genannte Protein, das mit familiärer Parkinson-Krankheit in Verbindung steht. Mutationen in dessen N-terminalem Bereich sind kausal für familiäre Parkinson-Krankheit. Diese Akkumulation von α-Synuclein in sogenannten Lewy-Körpern beeinträchtigt die neuronale Funktionalität, was zu Symptomen wie Bradykinesie und Tremoren führt, wie in der Forschungsarbeit des National Institutes of Health festgestellt wurde.

Besonders alarmierend sind die Erkenntnisse, dass eine GCase-Depletion die α-Synuclein-Konzentration erhöht und die Neurotoxizität verstärkt. Therapeutische Strategien, die auf die Aktivität von GCase abzielen, könnten demnach helfen, die toxischen Effekte von α-Synuclein zu reduzieren. Einige Studien zeigen, dass nicht-inhibitorische kleine Moleküle, die GCase aktivieren, vielversprechende Ergebnisse bei der Reduzierung von α-Synuclein in menschlichen Neuronen erzielen.

Zukunft der Therapieansätze

Die Wissenschaftler an der FAU haben die Struktur des GCase/LIMP-2-Komplexes mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie sichtbar gemacht, einer Technik, die es ermöglicht, Proteinstrukturen in ihrem natürlichen Umfeld zu analysieren. Diese Technik ist entscheidend für die Entwicklung neuer Therapeutika, da die Bindung von GCase an LIMP-2 zur Aktivierung des Enzyms führt. Diese Erkenntnisse könnten den Weg zu innovativen Behandlungsmethoden für Parkinson und die Gaucher-Krankheit ebnen.

Das Forschungsteam verfolgt das Ziel, auf Basis der Struktur des Transportkomplexes neue Therapeutika zu entwickeln. Die Datenlage aus verschiedenen Studien unterstützt die Hypothese, dass GCase einer der größten genetischen Risikofaktoren für Parkinson darstellt. In einer umfangreichen Analyse wurde bereits festgestellt, dass GBA1-Mutationen bei Parkinson-Patienten häufig zu einem früheren Krankheitsbeginn führen, was die Dringlichkeit der Forschung in diesem Bereich unterstreicht, wie von Nature hervorgehoben wurde.